Oral wirksame Antidiabetika

Sulfonylharnstoffderivate und verwandte Verbindungen als blutzuckersenkende Substanzen. Beziehungen zwischen Konstitution und Wirksamkeit.- Stoffgliederung.- A. Sulfonylharnstoffe.- I. Sulfonylharnstoffe des Typs R2—S02—NH—CO—NH—R.- 1. Konstitution und Bedeutung der Aminkomponente (p-Toluolsulfonyl-harnstoffe) (Tabelle 1 a–11).- 2. Die Konstitution der Sulfonylkomponente.- a) Amino-benzolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 2a, b).- b) Benzol-, Alkyl-benzol-sulfonyl-harnstoffe und ähnliche Verbindungen.- ?) Benzolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 3 a).- ?) o- und m-Toluolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 3b).- ?) Alkyl-und Alkenyl-benzolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 3 c).- c) Alkoxy-benzolsulfonyl-harnstoffe.- ?) Methoxy-benzolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 4 a).- ?) Alkoxy-benzolsulfonyl-harnstoffe mit höheren Alkylresten (Tabelle 4b).- d) Merkapto- und Alkylthio-benzolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 5).- e) Halogen-benzolsulfonyl-harnstoffe.- ?) Chlor-benzolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 6 a).- ?) Fluor-, Brom- und Jod-benzolsulfonylharnstoffe (Tabelle 6b).- ?) Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylmercapto-benzol-sulfonyl-harnstoffe (Tabelle 6 c).- f) Mehrfach substituierte Alkyl-, Alkoxy- und Halogen-benzolsulf onyl-harnstoffe.- ?) Dimethyl-benzolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 7 a).- ?) Methyl-methoxy-benzolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 7 b).- ?) Dimethoxy-benzolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 7 c).- ?) Halogen-methyl-benzolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 7d).- ?) Chlor-methoxy-benzolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 7e).- ?) Dihalogen-benzolsulfonyl-harnstoffe u.ä. (Tabelle 7f).- ?) Fluor-benzolsulfonyl-harnstoffe mit einem weiteren Substituenten (Tabelle 7 g).- ?) Trimethyl-benzolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 7 h).- g) Amino-benzolsulfonyl-harnstoffe mit einem weiteren Substituenten.- ?) Alkyl-amino-benzolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 8 a).- ?) Methoxy-amino-benzolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 8b).- ?) Trifluormethyl- und Halogen-amino-benzolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 8 c).- h) Acyl-benzolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 9 a–c).- i) Nitro-benzolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 10).- k) Acido-benzolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 11).- 1) Alkylamino-benzolsulfonyl-harnstoffe.- ?) Monoalkylierte Sulfanilyl-harnstoffe (Tabelle 12 a).- ?) Dialkylierte Sulfanilyl-harnstoffe (Tabelle 12 b).- m) Acylamino-benzolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 13).- n) Sulfonylharnstoffe der Diphenyl-, Diphenyläther-, Diphenylmethan- uswreihe (Tabelle 14).- o) Hydroxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- und Carbamoyl-benzolsulfonyl-harnstoffe und verwandte Verbindungen.- ?) Hydroxy-benzolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 15a/b).- ?) Carboxy-benzolsulfonyl- und Alkoxycarbonyl-benzolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 15a/b).- ?) Carbamoyl-benzolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 15 c).- ?) Cyano- und Amidino-benzolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 15 d).- p) Hydroxyalkyl-, Carboxyalkyl-, Chloralkyl- und Bromalkyl-benzolsulfonyl-harnstoffe und deren funktionelle Derivate.- ?) Hydroxyalkyl-, Methoxyalkyl-, Acetoxyalkyl-benzolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 16 a).- ?) Carboxyalkyl- und Alkoxycarbonylalkyl-benzolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 16b).- ?) Carbamoylalkyl-benzolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 16 c).- ?) Chloralkyl- und Bromalkyl-benzolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 16d).- q) Aminoalkyl- und Acylaminoalkyl-benzolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 17 a–c).- r) Acylalkyl-benzolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 18).- s) Sulfonylharnstoffe mit aliphatischer und cycloaliphatischer Sulfonyl-komponente (Tabelle 19).- t) Phenylalkansulfonyl-harnstoffe und ähnliche Verbindungen.- u) Naphthalin-, Tetrahydronaphthalin- und Indan-sulfonyl-harnstoffe (Tabelle 21).- v) Sulfonylharnstoffe mit einer heterocyclischen Sulfonylkomponente.- ?) Thiophensulfonyl-harnstoffe (Tabelle 22 a).- ?) Pyridinsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 22b).- ?) Thiazolsulfonyl-harnstoffe (Tabelle 22c).- ?) Indol-, Indolin-, Cumaran- und Dihydrothionaphthen-sulfonyl-harnstoffe (Tabelle 22 d).- ?) Weitere Sulfonylharnstoffe mit heterocyclischer Sulfonylkomponente (Tabelle 22e).- II. Sulfonylharnstoffe des Typs $$ {{R}_{1}} - S{{O}_{2}} - NH - CO - N\langle _{{{{R}_{3}}}}^{{{{R}_{2}}}} $$.- 1. Die Aminkomponente (p-Toluolsulfonyl-harnstoffe).- 2. Die Sulfonylkomponente.- III. Sulfonyl-acyl-harnstoffe.- B. Sulfonylsemicarbazide.- I. Allgemeine Strukturbetrachtungen.- II. Sulfonylsemicarbazide des Typs $$ {{R}_{1}} - S{{O}_{2}} - \mathop{{NH}}\limits_{{({\text{4}})}} - \mathop{{CO}}\limits_{{({\text{3}})}} - \mathop{{NH}}\limits_{{({\text{2}})}} - \mathop{{\text{N}}}\limits_{{({\text{1}})}} \langle _{{{{R}_{3}}}}^{{{{R}_{2}}}} $$.- 1. Konstitution der Hydrazinkomponente (p-Toluolsulfonyl-semicarbazide).- 2. Konstitution der Sulfonylkomponente.- a) Benzol- und Alkyl-benzolsulfonyl-semicarbazide (Tabelle 26 a–c).- b) Alkoxy-benzolsuKonyl-semicarbazide (Tabelle 27).- c) Methylthio-, Methylsulfinyl- und Methylsulfonyl-benzolsulfonyl-semicarbazide (Tabelle 28).- d) Halogen-benzolsulfonyl-semicarbazide (Tabelle 29).- e) Amino-, Acetylamino-, Nitro- und Acido-benzolsulfonyl-semicarbazide (Tabelle 30).- f) Benzolsulfonyl-semicarbazide mit 2 Substituenten am Benzolkern (Tabelle 31).- g) Acyl-benzolsulfonyl-semicarbazide (Tabelle 32).- h) Acylaminoalkyl-benzolsulfonyl-semicarbazide (Tabelle 33).- i) Weitere Sulfonylsemicarbazide (Tabelle 34).- C. Sulfonyl-alkoxy-, cycloalkoxy- und phenalkoxy-harnstoffe (Tabelle 35a/b).- D. Sulfamylharnstoffe und verwandte Verbindungen (Tabelle 36, 37).- E. Bis-Sulfonyl-Verbindungen (Tabelle 38a–42).- F. Sulfonylthioharnstoffe (Tabelle 43).- G. Sulfonylisoharnstoffäther und Analoge (Tabelle 44).- H. Sulfonylurethane (Tabelle 45).- I. Abgewandelte Sulfonylharnstoffverbindungen (Tabelle 46).- K. Sulfenyl- und Sulfinyl-harnstoffe (Tabelle 47).- L. Antidiabetisch wirksame Sulfonamide.- 1. Sulfonamido-l,3,4-thiadiazole und -1,3,4-oxadiazole (Tabelle 48–52).- 2. Sulfonamidopyrimidine (Tabelle 53–61).- 3. Verschiedene Sulfonamide.- a) Aliphatische und aromatische Acylsulfonamide (Tabelle 62).- b) Benzolsulfonamidoalkylcarbonsäuren und -derivate (Tabelle 63).- c) Heterocyclische Sulfonamide (Tabelle 64/65).- d) Andere Sulfonamide (Tabelle 66).- e) N-Benzolsulfonyl-substituierte Heterocyclen (Tabelle 67—69).- f) Benzolsulfonylimido-Verbindungen (Tabelle 70).- g) Benzothiadiazine und analoge Derivate (Tabelle 71, 72).- Addendum.- A. Sulfonylharnstoffe.- I. Sulfonylharnstoffe des Typs R1—SO2—NH—CO—NH—R.- 1. Konstitution und Bedeutung der Aminkomponente (p-Toluolsulfonyl-harnstoffe) (Tabelle la–11).- 2. Konstitution der Sulfonylkomponente.- II. Sulfonylharnstoffe des Typs $$ {{R}_{1}} - S{{O}_{2}} - NH - CO - N\langle _{{{{R}_{3}}}}^{{{{R}_{2}}}} $$ (Tabelle E 23, 23a).- B. Sulfonylsemicarbazide.- 1. Konstitution der Hydrazinkomponente (p-Toluolsulfonyl-semicarbazide) (Tabelle E25c/d).- 2. Konstitution der Sulfonylkomponente.- D. Sulfamylharnstoffe und verwandte Verbindungen (Tabelle E 37).- E. Bis-Sulfonyl-Verbindungen (Tabelle E 41).- G., H. Sufonylbiurete und Sulfonylurethane (Tabelle E 44/45).- I. Abgewandelte Sulfonylharnstoffverbindungen (Tabelle E 46).- L. Antidiabetisch wirksame Sulfonamide.- 1. Sulfonamido-1,3,4-thiadiazole (Tabelle E 49/50).- 2. Sulfonamidopyrimidine (Tabelle E 61 a—d).- 3. Verschiedene Sulfonamide.- a) Aromatische Acylsulfonamide (Tabelle E 62).- b) Benzolsulfonamidoalkylcarbonsäure-derivate (Tabelle E 63).- c) Heterocyclische Sulfonamide (Tabelle 64/65).- d) Andere Sulfonamide (Tabelle E 66).- e) N-Benzolsulfonyl-substituierte Heterocyclen (Tabelle E 67/68, 69).- f) Benzothiadiazine und analoge Derivate (Tabelle E 71/72).- Literatur.- Die Analytik der Sulfonylharnstoffe.- A. Physikalische Eigenschaften.- I. Schmelzpunkte, Löslichkeit, Verteilung.- 1. Schmelzpunkte.- 2. Löslichkeit und Verteilung.- 3. Angaben über die Löslichkeit.- a) Carbutamid und Acetylcarbutamid.- b) Tolbutamid und Carboxytolbutamid.- ?) Lösung von Tolbutamid in Wasser.- ?) Lösung von Tolbutamid in Lösungsmitteln (Ph.Nord.).- c) Chlorpropamid.- d) Metahexamid.- e) Glykodiazin.- ?) Löslichkeit in Wasser von 37° (Phosphatpuffer).- ?) Löslichkeit der Natriumsalze in Wasser.- ?) Löslichkeit in Lösungsmitteln.- f) Glibenclamid (N-4-[2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-äthyl]-phenylsulfonyl-N’-cyclohexylharnstoff).- 4. Glykodiazin und Chlorpropamid — Untersuchung der Verteilung.- 5. Carbutamid und Tolbutamid — Löslichkeit im Harn.- 6. Dissoziationskonstanten.- II. Spektrometrie.- 1. UV-Spektrometrie.- a) Substanzen mit einer primären Aminogruppe am Phenylrest.- ?) Loubatieres-Körper.- ?) Sulfonylharnstoffe.- b) Substanzen ohne primäre Aminogruppe am Phenylrest.- ?) Sulfonylharnstoffe.- ?) Glykodiazin.- c) IR-Spektrometrie.- d) Massenspektroskopie (nur Carbutamid).- B. Nachweismethoden.- I. Isolierung.- II. Spektrum.- III. Farbreaktionen.- 1. Diazotierung.- 2. Bildung von Schiff sehen Basen.- 3. Nachweis der Sulfonylharnstoffe durch die Farbreaktion bei der Spaltung entstehenden Amine.- 4. Verschiedene Farbreaktionen.- IV. Schmelzpunkte von Spalt- und Umsetzungsprodukten.- V. Nachweis durch chromatographische Methoden.- 1. Papierchromatographie. Nachweis auf den Chromatogrammen.- 2. Dünnschichtchromatographie.- C. Quantitative Bestimmungsmethoden.- I. Photometrische Bestimmung.- 1. UV-Spektralphotometrie.- 2. Colorimetrische Bestimmungsmethoden.- II. Titrationsmethoden.- III. Diverse Methoden.- D. Übersicht über die wichtigsten Arzneibücher.- Literatur.- Zum Stoffwechsel der Sulfonylharnstoffe.- A. Einleitung.- B. Tolbutamid.- I. Analytische Methoden.- II. Verhalten von Tolbutamid.- 1. Resorption.- 2. Verteilung im Organismus, Blutspiegel, Eiweißbindung.- 3. Ausscheidung, Metabolite.- C. Carbutamid.- I. Analytische Methoden.- II. Verhalten von Carbutamid.- 1. Resorption.- 2. Verteilung im Organismus, Blutspiegel, Eiweißbindung.- 3. Ausscheidung, Metabolite.- D. Chlorpropamid.- I. Analytische Methoden.- II. Verhalten von Chlorpropamid.- 1. Resorption, Verteilung im Organismus, Blutspiegel, Eiweißbindung.- 2. Ausscheidung, Metabolite.- E. Glykodiazin.- I. Analytische Methoden.- II. Verhalten von Glykodiazin.- 1. Resorption.- 2. Verteilung im Organismus, Blutspiegel, Eiweißbindung.- 3. Ausscheidung, Metabolite.- F. Glibenclamid (HB 419).- I. Analytische Methoden.- II. Verhalten von HB 419.- 1. Wirkung, Resorption.- 2. Verteilung im Organismus, Blutspiegel, Halbwertszeit, Eiweißbindung.- 3. Ausscheidung, Metabolite.- Literatur.- Zur Pharmakologie und Toxikologie der blutzuckersenkenden Sulfonamide.- I. Nervensystem.- a) Zentrales Nervensystem.- b) Peripheres Nervensystem.- II. Innersekretorische Drüsen.- a) Hypophyse.- b) Epiphyse.- c) Thyreoidea.- d) Parathyreoidea.- e) Nebennierenmark.- f) Nebennierenrinde.- g) Langerhanssche Inseln.- ?) Untersuchungen an pankreaslosen Tieren.- ?) Untersuchungen an alloxandiabetischen Tieren.- ?) Morphologische Befunde an den Langerhansschen Inseln.- ?) Stimulierung der Insulinabgabe durch blutzuckersenkende Sulfonamide.- h) Gonaden.- i) Gewebshormone.- k) Thymus.- III. Muskulatur.- a) Glatte Muskulatur.- ?) Dünndarm.- ?) Samenblase.- ?) Uterus.- b) Quergestreifte Muskulatur.- Biochemische Untersuchungen an der quergestreiften Muskulatur.- c) Herzmuskulatur.- IV. Sekretorische Organe.- a) Speicheldrüsen.- b) Pankreas.- c) Magen.- d) Darm.- V. Fettgewebe.- VI. Leber.- a) Versuche an leberlosen Tieren.- b) Einfluß auf die Gallensekretion.- c) Einfluß auf das Leberglykogen.- d) Einfluß auf die Ketogenese.- e) Untersuchungen an der isoliert-perfundierten Leber.- f) Der Einfluß auf den Fett- und Eiweißstoffwechsel in der Leber.- g) Einfluß auf Fermentsysteme.- VII. Nieren.- a) Allgemeine Wirkungen auf die Niere.- b) Diurese.- c) Salurese.- VIII. Lunge.- IX. Stützgewebe.- X. Die Beeinflussung des Kreislaufes durch die blutzuckersenkenden Sulfonamide.- XI. Beeinflussung des respiratorischen Quotienten durch blutzuckersenkende Sulfonamide.- XII. Blut.- a) Einfluß auf die corpusculären Elemente.- b) Wirkung auf verschiedene, durch Insulin beeinflußte Stoffwechselgrößen.- c) Einfluß auf die Brenztraubensäure.- d) Einfluß auf die Fibrinolyse.- XIII. Interferenz mit anderen Pharmaka.- a) Der Einfluß auf die Insulinwirkung.- b) Der Einfluß von Chlorpromazin und Diäthylbarbitursäure.- c) Der Einfluß von Thyroxin und Dihydroergotamin auf die Tolbutamidhypoglykämie.- d) Die Wechselwirkung von Aminosäuren — speziell Leucin — und blutzucker-senkenden Sulfonamiden.- e) Der Einfluß auf die Narkose.- f) Der Einfluß auf die Wirkung von Acetylcholin, Histamin, Bariumchlorid, Atropin, Papaverin, Adrenalin und Oxytocin.- g) Der Einfluß auf den Alkoholabbau.- h) Der Einfluß verschiedener Pharmaka auf den Abbau blutzuckersenkender Sulfonamide.- XIV. Zur Toxikologie der blutzuckersenkenden Sulfonamide.- a) Akute Toxicität.- ?) Tier.- ?) Mensch.- b) Chronische Toxicitätsversuche.- c) Untersuchungen zur teratogenen Wirkung der blutzuckersenkenden Sulfonamide.- d) Nebenwirkungen am Menschen nach chronischer Behandlung.- Literatur.- Addendum Weitere orale Antidiabetica verschiedener chemischer Stoffklassen.- I. Salicylsäure und ihre Derivate.- II. Para-aminosalicylsäure (PAS).- III. 2,4-Dinitrophenol (DNP).- IV. Mesoxalsäure.- V. Seeale-Alkaloide.- VI. Sympatholytische Imidazolderivate.- VII. Antihistaminica.- VII. Hypoglycin A und B.- IX. Monojodessigsäure und Jodacetamid.- X. Tris-Puffer.- XI. 5-Methylpyrazol-3-carbonsäure (MPC).- XII. 3-5-Dimethylisoxazol (DMIO).- XIII. 3-Methyl-5-isoxazolcarbonsäure.- XIV. Valeramid.- XV. 2-Piperazino-3H,4-quinazolon-monoacetat.- XVI. Tranylcypromin.- XVII. Chemotherapeutische Sulfonamide.- XVIII. 1 -Methyl-4- (3 -methyl-5-isoxazolyl) -pyridinium.- XIX. 4-[3(5)-Pyrazolyl]-pyridin-Verbindungen.- XX. Indol-2-carbonsäuren.- Literatur.- Enzyme, Proteinbiosynthese und oral wirksame Antidiabetika.- A. Einleitung.- B. Proteinbiosynthese.- C. Enzymreaktionen.- a) Alkohol-Dehydrogenase (EC 1.1.1.1).- b) Äpfelsäure-Dehydrogenase (EC 1.1.1.37).- e) Arginase (EC 3.5.3.1).- d) Bernsteinsäure-Dehydrogenase (EC 1.3.99.1).- e) Cholesterin-Biosynthese.- f) Cytochrom-Oxydase (EC 1.9.3.1).- g) Dopa-Decarboxylase (EC 4.1.1.26).- h) ß-Galaktosidase (EC 3.2.1.23).- i) Glucose-6-phosphatase (EC 3.1.3.9).- k) Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase (EC 1.1.1.49).- 1) Glutaminsäure-Dehydrogenase (EC 1.4.1.3) und die Einwirkung von Sulfonylharnstoff-Derivaten auf das Assoziations-Dissoziations-Gleichgewicht von Proteinen.- m) Hexosephosphat-Isomerase (EC 5.3.1.9).- n) „Insulinase“.- o) Milchsäure-Dehydrogenase (EC 1.1.1.27).- p) Oxydative Phosphorylierung und Citronensäurecyclus.- q) Phosphoglucomutase (EC 2.7.5.1).- r) Phosphogluconat-Dehydrogenase (EC 1.1.1.44).- s) Phosphorylase (EC 2.4.1.1).- t) Transaminase (EC 2.6.1).- Literatur.- Light Microscopic and Electron Microscopic Changes and in Vitro Effects of Sulfonylureas.- 1. Morphologic Events in Beta Cell Secretion.- 2. Biochemical Events in Beta Cell Secretion.- 3. Chronic Effects of Sulfonylureas on the Islets of Langerhans.- Summary.- References.- Biguanide (Experimenteller Teil).- Einführung.- I. Synthese von Biguaniden.- 1. Allgemeine Synthesen.- 2. Synthese radioaktiv markierter Biguanide.- II. Analytik.- 1. Komplexverbindungen und schwerlösliche Salze.- 2. Papier- und Dünnschichtchromatographie.- 3. UV-Spektrum.- 4. IR-Spektrum.- 5. Quantitative Bestimmung.- III. Verhalten im Organismus.- 1. Resorption, Verteilung im Gewebe und Ausscheidung.- a) Buformin.- b) Metformin.- c) Phenformin.- 2. Biologischer Abbau.- a) Buformin.- b) Metformin.- c) Phenformin.- IV. Konstitution und Wirkung.- 1. Untersuchungen am Kaninchen.- 2. Untersuchungen an Mäusen und Meerschweinchen.- a) Monoalkyl-substituierte Biguanide.- b) Monoaryl-substituierte Biguanide.- c) Monoaralkyl-substituierte Biguanide.- d) Mehrfach substituierte Biguanide.- e) Biguanid-Kupfer-Komplexe.- f) Biguanidähnliche Verbindungen.- V. Toxicität beim Tier.- 1. Akute Toxicität.- a) Vergiftungsbild.- b) Histologische Befunde.- 2. Chronische Toxicität.- a) Buformin.- b) Metformin.- c) Phenformin.- 3. Teratogene Wirkung, Beeinflussung der Fertilität.- VI. Blutzuckersenkung bei verschiedenen Tierspecies.- VII. Weitere pharmakologische Wirkungen und Wirkungsbeeinflussungen durch andere Medikamente.- a) Blutdruck und Atmung.- b) Autonomes Nervensystem.- c) Isolierte Organe.- d) Fibrinolyse und Blutgerinnung.- e) Wirkung auf Ratten unter Sauerstoffentzug.- f) Wirkung auf die Elektrolytkonzentration im Serum.- g) Andere pharmakologische Wirkungen.- h) Einfluß von Barbituraten und Phenothiazinen auf die blutzuckersenkende Wirkung der Biguanide.- i) Kombination mit Sulfonylharnstoffen.- j) Beeinflussung der Wirkung von Adrenalin und Insulin.- VIII. Wirkung auf Bakterien, Viren und Tumorzellen.- IX. Tierexperimentelle Untersuchungen zum Wirkungsmechanismus der Biguanide.- 1. Untersuchungen in vitro.- a) Muskelgewebe.- ?) Diaphragma.- ?) Isoliert perfundiertes Herz.- b) Fettgewebe.- Versuche mit hohen Biguanid-Konzentrationen.- ?) Glucoseaufnahme.- ?) Glucoseoxydation.- ?) O2-Verbrauch, Lactatbildung.- ?) Glykogen- und Proteinsynthese.- ?) Lipogenese und Lipolyse.- Versuche mit niedrigen Biguanid-Konzentrationen.- c) Lebergewebe.- ?) Wirkung auf die Atmungskette.- ?) Wirkung auf den Glucosestoffwechsel.- ?) Wirkung auf den LipidstoffWechsel.- d) Gehirn, Blutgefäße, Blutzellen.- 2. Untersuchungen an eviscerierten und an diabetischen Tieren.- a) Evisceriertes Tier.- b) Phlorrhizindiabetes ..- c) Diabetes nach Pankreatektomie sowie nach Gabe von Alloxan, Streptozotocin und Goldthioglucose.- d) Erblicher Diabetes.- 3. Untersuchungen am nichtdiabetischen Tier.- a) Wirkung auf die enterale Glucoseresorption.- ?) In-vitro-Versuche.- ?) In-vivo-Versuche.- b) Wirkung auf den Stoffwechsel im Muskel.- ?) Glykogen.- ?) Glucoseaufnahme.- ?) Lactat.- ?) Glucoseoxydation.- ?) Lipid- und Proteinsynthese.- c) Wirkung auf den Stoffwechsel in der Leber.- ?) Kohlenhydratstoffwechsel.- ?) 02-Verbrauch.- ?) Proteinsynthese.- ?) Lipidsynthese.- d) Wirkung auf die Augenlinse und die Retina.- ?) Linse.- ?) Retina.- 4. Beeinflussung des Abbaus, der Sekretion und der Wirkung von Insulin.- 5. Die Rolle der Nebenniere.- a) Nebennierenmark.- b) Nebennierenrinde.- 6. Hypophyse.- 7. Zusammenfassende Betrachtungen zum Wirkungsmechanismus der Biguanide im Tierexperiment.- X. Klinisch-experimentelle Untersuchungen zum Wirkungsmechanismus der Biguanide.- 1. Wirkung auf den Blutzucker beim gesunden Menschen.- 2. Wirkung auf die enterale Glucoseresorption und den Glucose-Toleranztest.- 3. Wirkung auf den Stoffwechsel der Leber.- 4. Wirkung auf die periphere Glucoseutilisation.- 5. Wirkung auf die Konzentration von Lactat und Pyruvat im Blut sowie von ?-Amino-N, Phosphat und Kalium im Serum.- 6. Wirkung auf das Pankreas und die Konzentration von Insulin im Serum.- 7. Wirkung auf andere endokrine Drüsen.- 8. Zusammenfassende Betrachtungen zum Wirkungsmechanismus der Biguanide beim Menschen.- Literatur.- Biguanide (Klinischer Teil).- A. Klinische Erfahrungen bei nicht-diabetischer Stoffwechsellage.- I. Blutzucker.- 1. Bei einmaliger Gabe.- 2. Bei mehrmaliger Gabe.- II. Körpergewicht.- III. Verschiedene Stoffwechselgrößen.- B. Klinische Erfahrungen bei verschiedenen Erkrankungen (außer Diabetes mellitus) ..- I. Beeinflussung der fibrinolytischen Aktivität.- C. Klinische Erfahrungen bei latent-diabetischer Stoffwechsellage.- I. Glucosetoleranz.- II. Körpergewicht.- III. Verschiedene Stoffwechselgrößen.- D. Klinische Erfahrungen bei diabetischer Stoffwechsellage.- I. Einwirkungen auf den Kohlenhydratstoffwechsel.- 1. Blutzucker.- 2. Harnzucker.- 3. Glucosetoleranz.- 4. Serum-Insulin.- II. Einwirkungen auf den Fettstoffwechsel.- 1. Körpergewicht.- 2. Verschiedene Stoffwechselgrößen.- III. Einwirkungen auf den Stoffwechsel der Leber.- 1. Fettleber.- 2. Glykogen.- IV. Einwirkungen auf den Eiweißstoffwechsel.- E. Kriterien für eine Anwendung beim Diabetes mellitus.- I. Lebensalter.- II. Manifestationsalter.- III. Diabetesdauer.- IV. Diabetesform und -schweregrad.- V. Vorbehandlungsperiode.- 1. Insulinvorbehandlung.- 2. Sulfonylharnstoffvorbehandlung.- F. Allgemeine Richtlinien für die Therapie.- G. Therapieformen.- I. Monotherapie.- II. Kombinationstherapie.- 1. Kombination mit Insulin.- 2. Kombination mit Sulfonylharnstoffen.- H. Verträglichkeit.- J. Nebenwirkungen.- I. Gastrointestinale Nebenwirkungen.- II. Andere Nebenwirkungen.- 1. Hypoglykämie.- 2. Unbestimmte Einwirkungen.- 3. Ketoacidose.- 4. Lactacidose.- 5. Allergische Reaktionen.- 6. Weitere Nebenwirkungen.- a) Fucosestoffwechsel bei idiopathischem ödem.- b) Herz, Kreislauf und Gefäßsystem.- c) Magen und Darm.- d) Leber und Pankreas.- e) Nierenfunktion.- f) Nebenniere und andere Drüsen mit innerer Sekretion.- g) Nervensystem.- h) Genitalfunktion und Frage nach teratogenen Eigenschaften.- i) Lunge.- ?) Bei gleichzeitigem Bestehen von Diabetes und Tuberkulose.- ?) Bei Höhenkrankheit.- 7.Wirkungsbeeinflussung bzw. Inkompatibilitäten.- a) Alkohol.- b) Cardiaca.- c) Neuroleptika.- d) Anticoagulantien.- e) Vitamin B12-Absorption.- K. Verschiedene Diabetesformen bzw. -typen und Biguanide.- I. Kindlicher Diabetes (infantile diabetics).- II. Jugenddiabetes (young diabetics).- III. Erwachsenendiabetes (adult diabetics).- IV. Altersdiabetes (elderly diabetics).- V. Juveniler Diabetestyp (juvenile-type Diabetes).- VI. Labiler Diabetes (brittle Diabetes).- VII. Insulinresistenter Diabetes (insulin-resistant Diabetes).- VIII. Schwangerschaftsdiabetes (gestational Diabetes).- IX. Pankreasdiabetes (pancreatic Diabetes).- X. Endokriner Diabetes (endocrine Diabetes).- XI. Iatrogener Diabetes (iatrogenic Diabetes).- L. Indikationen.- M. Kontraindikationen.- N. Zusammenfassung und Ausblick.- Literatur.- Namenverzeichnis.